斯丹赛解读：Juno转向基于41-BB的CAR-T技术，放弃基于CD28 CAR-T

上海2017年3月8日电 /美通社/ -- 美国当地时间3月1日，Juno最终宣布放弃其以CD28为共刺激结构域的CAR-T产品（CD28zCAR）JCAR015，转而重点发展同样为CD19靶点、以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T产品（4-1BBzCAR）JCAR017及JCAR014。斯丹赛认为，Juno此次决定标志细胞治疗行业未来将加速淘汰CD28zCAR，全面转向4-BBzCAR。不过由于去年11月JCAR015临床试验第二次停止时业内已预测到Juno可能会放弃该项目，因此对于Juno此次最终决定，行业普遍反应比较平淡。

Juno放弃JCAR015转向4-1BBzCAR

面对CAR-T共刺激结构域CD28和4-1BB的技术路线之争，各家公司最早在选择CAR-T技术上存在着一定的历史偶然性。行业中选择CD28的CAR-T公司主要有Juno和Kite。

2014年，在美国癌症研究学会（AACR）年会上有研究显示，CD28与4-1BB相比存在重大缺陷：CD28的特点是刺激CAR-T细胞在体内迅速扩增，但同时也使得细胞迅速耗竭，复发率较高；4-1BB的技术特点是细胞体内扩增相对温和，但存续时间更长，复发率也更低。

实际上，Juno在2015年前后获得4-1BB技术，并在近年逐渐转向使用慢病毒载体的4-1BB方案。在其CD19靶点CAR-T产品中，除了JCAR015以外，JCAR014和JCAR017均采用4-1BB作为共刺激结构域，即4-1BBzCAR。  

而Juno此前力推CD28zCAR JCAR015急性淋巴白血病治疗，可能更多是从商业竞争角度考虑的无奈之举，即为了在同诺华和Kite的竞争中抢得先机，成为首个获得FDA批准的CAR-T商业化疗法。在历经两次病人意外死亡、临床试验叫停后，Juno最终选择放弃JCAR015, 转而重点发展JCAR017，显示其向4-1BBzCAR的全面转型。

四大公司CAR-T产品对比

CD28zCAR治疗淋巴瘤显示安全有效

相对Juno JCAR015治疗急淋白血病时的意外不断，Kite的CD28zCAR KTE-C19在治疗淋巴瘤时则显得顺风顺水，从未听说有意外事件发生，这可能是因为淋巴瘤CAR-T治疗对病人产生的细胞因子风暴（CRS）相对更为温和可控。就在Juno宣布放弃JCAR015项目的前两天，2月28日，Kite公布了KTE-C19治疗淋巴瘤ZUMA-1临床试验的进展情况。在101名入组不同类型的非霍奇金淋巴瘤患者中，Kite单次CAR-T治疗后的客观缓解率和完全缓解率最高分别为82%和54%，6个月后的客观缓解率和完全缓解率分别为41%和36%，显示出CD28zCAR治疗淋巴瘤较好的安全性和有效性。其中6个月的完全缓解率与3个月的数据下降不多，意味着仅凭单次CAR-T治疗就可能对应答良好的患者产生持久的疗效，打消了外界此前对于CAR-T淋巴瘤治疗的持续有效性以及治疗副作用能否得到有效控制的担忧。

kite公布KTE-C19临床试验 ZUMA-1的部分临床数据

4-1BBzCAR急淋治疗中显示出突出的安全性和有效性

至于急淋白血病领域，选择使用4-1BB作为共刺激结构域的诺华和斯丹赛在治疗急淋白血病的临床试验表现优异。截止目前，诺华和斯丹赛针对急淋白血病一共完成上百例临床试验，从未发生过因神经毒性导致的死亡事件，并且治疗效果显著。

在去年12月美国血液学会年会上，诺华公布了其4-1BBzCAR CTL019治疗儿童和青少年复发难治急淋白血病的全球多中心II期临床试验ELIANA的中期分析数据。结果显示，50名患者在回输CTL019三个月之后，有41名患者达到完全缓解以及微小残留阴性（MRD-），完全缓解率和微小残留阴性率达82%。

斯丹赛也于近日公布了其4-1BBzCAR治疗急淋白血病的阶段性成果，公司在全国10家三甲医院共完成临床试验41例，其中34例达到完全缓解，33例达到微小残留阴性，完全缓解率和微小残留阴性率分别为82.9%和80.4%，达到国际领先水平。

4-1BBzCAR治疗淋巴瘤目前公开发表数据尚少，但是进展值得期待

在4-1BBzCAR治疗淋巴瘤领域，业界目前公开发表的数据还不多，不过进展也非常令人鼓舞。诺华此前曾在美国血液病年会上介绍了其4-1BBzCAR CTL019 治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验情况，当时共入组26名成人患者，其中包括15例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）， 11 例滤泡性淋巴瘤（FL）。结果显示，在接受CTL019治疗3个月后，DLBCL患者的总缓解率为47%，FL的总缓解率为73%。

近日，浙江大学附属第一医院黄河教授也在某次学术会议上介绍了浙医一院和斯丹赛合作开展4-1BBzCAR治疗淋巴瘤的进展情况。一位患病13年、多次复发的淋巴瘤患者和一位经历8个疗程、历时12个月化疗仍未缓解的淋巴瘤患者，其在接受CAR-T治疗后一个月内均获完全缓解。与包括Kite在内的国外同类型研究相比，浙医一院与斯丹赛合作开展的淋巴瘤治疗可能看起来速度更快、效果更好，同时也显示4-1BBzCAR在淋巴瘤治疗领域的广泛前景。

浙医一院淋巴瘤临床试验患者CAR-T治疗前后PET/CT对比图

CAR-T治疗领域选择正确的路线和研发能力是关键

让人唏嘘的是，Juno和Kite选择了同样的技术，结果却大不一样。Juno曾被认为是跑得最快、有望最早获批CAR-T商业化疗法的有力竞争者，结果却在JCAR015急淋白血病治疗项目上投入大量精力和资源之后被迫放弃。Kite选择避开竞争激烈的白血病领域，主打淋巴瘤治疗，结果却阴差阳错跑到了第一，历史有时候的确令人难以预测。这说明对于技术含量极高的CAR-T治疗领域，对技术路线的判断和选择至关重要。而未来这一领域的技术发展速度也很可能大大超出多数的预期，是否拥有一流的研发能力显得尤为重要。对技术路线的判断选择和一流的研发能力将成为决定CAR-T公司发展成败的关键性因素。